基因与疾病 | 面肩肱型肌营养不良症(FSHD)知多少(上篇)

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楼主 2020-05-22 16:50:36
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   面肩肱型肌营养不良症(Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是一种继杜氏肌营养不良和强直性肌营养不良症后的第三位神经肌肉系统疾病,其发病率约为1/20,000。据统计,全世界有超过87万人患有FSHD,一旦发病致残率高,且迄今为止尚无有效治疗手段,给患者和家人带来沉重的心理和经济负担。

 

     FSHD患者病情进展缓慢,且具有很强的遗传异质性,即使家族内成员,也会出现高度可变的临床表型。大部分FSHD病例属于家族遗传,但1/3左右的病人表现为散发,为新发突变。因此FSHD患者不容易被确诊或易被误诊为其他肌营养不良症,其他肌营养不良症也易被误诊为FSHD, 所以对FSHD患者进行遗传性基因检测至关重要。


FSHD的临床表现

     FSHD患者通常始于面部和肩膀肌无力的表现并逐渐恶化,核心特征为骨骼肌进行性无力和萎缩,受累部位主要是面部(面)、肩带(肩)和上臂(肱),其他肌肉也常受累。FSHD还常引起其他系统的病变,75%的患者出现高频听力障碍,65%伴随无症状视网膜血管扩张(少量病例会伴有外层渗出性视网膜病变),仅1%的患者有呼吸肌无力的症状,智力障碍、癫痫和心肌病变也有少量报道。


Trends in Molecular Medicine May 2015, Vol. 21, No. 5

FSHD受累肌肉部位示意图

       FSHD症状会出现在任何年龄,从婴儿期到老年期,大多数患者10-20岁发病,20岁的外显率大于95%,有些病人在50岁后出现症状,且存在性别差异,男性(95%)显著高于女性(69%)患者。同时,FSHD不同患者间的临床表现差异大,病情严重者,丧失活动能力需终身使用轮椅,病情轻微者,甚至看不出什么症状,需要通过基因检测才能诊断出是否患病。


主要症状:

  • 双侧不对称

  • 面部肌无力,皱眉和微笑困难,不能吹气球和口哨

  • 不能正常通过吸管吸取液体

  • 在睡眠期间不能完全闭合双眼

  • 肩部无力通常伴有肩胛肌和上臂肌受累,“翼状肩胛”

  • 有仰卧起坐和引体向上的困难

  • 不能正常双臂平举

  • 腹部肌无力

  • 腹部下腹部肌肉突出,隆起的腹部,“出现Beevor's 标志特征”

  • 盆带肌和下肢肌肉受累而行走无力,“鸭步”

  • 远端肌无力可早于近端,表现为足下垂

  • 爬楼梯或从座位上起立需要借助外力

  • 脊柱前凸情况

  • 在FSHD患者中,特别是严重的患者,会出现肌肉中的“不适”或“灼痛”的症状

  • 由于姿势变化引起的严重疼痛

  • 剩余肌肉的疲劳感

  • 呼吸功能不全(可能危及生命)

  • 无症状的听力异常

  • Coat’s病(有症状的视网膜血管疾病)


FSHD的致病原因

      FSHD是由染色体大片段重复序列缺失或基因突变导致的。约95%的患者为FSHD1型,是由染色体4q35上大小约为3.3kb的D4Z4重复单元数目缺失引起的,正常人一般有11-150个重复,且呈高度甲基化状态,但是FSHD患者只有1-10个重复,且缺失片段大小与临床表型之间呈现负相关,重复单元片段越小,发病年龄越早,病情则越严重。此外,FSHD1型患者最后一个D4Z4重复单元远端存在一个Poly A结构(4qA单体型,额外增多一个DUX4外显子,无此额外的DUX4外显子则称为4qB单体型),使DUX4基因的转录产物得以获得Poly A结构而保持转录产物的稳定性,从而得以免受降解,翻译的DUX4蛋白对肌肉细胞具有毒性作用,进而导致疾病的发生。约5%的患者为FSHD2型,在染色体4q35上没有缺失现象,主要是位于18号染色体上的SMCHD1基因突变导致的。此外,还有很小一部分FSHD患者具体的致病原因不明。

 

Trends in Molecular Medicine May 2015, Vol. 21, No. 5

FSHD致病机制示意图


FSHD的遗传模式

FSHD1是一种常染色体显性遗传神经肌肉系统疾病,大部分FSHD1病例属于家族遗传,后代理论上患病几率是50%,但1/3左右的病人表现为散发,为新发突变。

FSHD1遗传模式图


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